Wij mensen kunnen allerlei geuren ruiken, maar zou een machine dat ook kunnen? Jazeker. Hoe werkt zo’n elektronische neus en wat zijn de toepassingen? We gingen te rade bij The eNose Company, een Nederlands bedrijf dat een apparaatje maakt dat ‘ruikt’ of je kanker of een longziekte hebt.
Koen Vervloesem
Hoe maak je de menselijke neus na? Daarvoor moet je eerst weten hoe wij mensen (en zoogdieren in het algemeen) ruiken. Ons vermogen om geuren waar te nemen is gelegen in het slijmvlies van onze neusholte. Geurstoffen (die eigenlijk gewoon vluchtige moleculen zijn) komen in de neusholte terecht, lossen in het slijmvlies op en worden dan gedetecteerd door receptoren van neuronen voor onze reukzin. Die neuronen geven dan signalen door naar de hersenen.
Jan-Willem Gerritsen, chief technology officer bij The eNose Company, legt uit hoe dit werkt: “Als je koffie of thee ruikt, weet je niet exact om welke geurstoffen het gaat. We hebben geen specifieke geurreceptoren voor koffie, thee of de componenten daarvan. Maar onze hersenen combineren al die signalen. Omdat we als kind geleerd hebben om verschillende geuren te onderscheiden, herkennen onze hersenen de karakteristieke geur van koffie of thee, zelfs als we geblinddoekt zijn.”
Een elektronische neus werkt in grote lijnen dan ook hetzelfde: je hebt enerzijds receptoren die vluchtige moleculen detecteren en anderzijds een leerproces dat de signalen van meerdere receptoren combineert en verschillende geuren leert te onderscheiden. De elektronische neus van The eNose Company (https://www.enose.nl) gebruikt metaaloxidesensoren als kunstmatige tegenhanger van onze geurreceptoren en onder andere een kunstmatig neuraal netwerk voor het leerproces.
 |
|
De oprichters van The eNose Company, |
Metaaloxidesensoren
De eerste elektronische neuzen ontstonden in de jaren 1970, daarvoor ontwikkelde men alleen maar gespecialiseerde sensoren om specifieke volatiele componenten te detecteren. Er bestaan diverse technologieën voor een elektronische neus, zoals kwartskristallen, geleidende polymeren en metaaloxidesensoren.
Het is dit laatste type sensor dat The eNose Company gebruikt. Een metaaloxidesensor bestaat uit een verhittingselement en een sensorelement (een metaaloxide met of zonder katalysator), gescheiden door een heel dun isolerend membraan. Bij hoge temperaturen gedragen sommige metaaloxides zich als halfgeleider. Henny Oord, chief operational officer bij The eNose Company, legt de werking uit: “Aan de oppervlakte van het sensorelement zal het gas samen met de aanwezige zuurstof een redoxreactie aangaan. De exacte reactie hangt af van het metaaloxide en de katalysator, maar ook van de temperatuur. Door die reactie verandert de geleidbaarheid van de sensor: hoe meer gas op het sensoroppervlak, hoe beter de geleiding. Zo verkrijg je een profiel voor het gedetecteerde gas.”
Dat is de theorie, maar in de praktijk is het nog een fikse uitdaging om een elektronische neus werkend te krijgen. Oord legt het probleem uit: “De elektronische sensoren die de fabriek uit komen, zijn niet identiek te krijgen. Als twee van die sensoren exact dezelfde meetresultaten geven, denk je hetzelfde te meten, terwijl het aanwezige gas echt wel te veel verschilt. Die verschillen krijg je er niet uit, zelfs bij sensoren die uit dezelfde wafer komen.” Je moet een sensor dus kalibreren, maar je dient ook een kalibratiemodel van één apparaat te kunnen overdragen naar een ander. The eNose Company heeft technieken ontwikkeld om dat probleem op te lossen.
Je kunt nu ook de temperatuur van het verhittingselement laten variëren in de tijd: bij elke temperatuur reageert de sensor immers anders op hetzelfde gas, wat extra informatie oplevert. Door nu ook nog eens drie verschillende metaaloxidesensoren te gebruiken die elk de temperatuur laten variëren, kun je nog meer informatie over de gassen inwinnen. “Dat levert ons zevenduizend getallen op, die een soort vingerafdruk van het gas vormen,” zegt Oord.
 |
|
De eNose-module van 13,5 bij 41,5 mm bevat de sensor (links), |
Machinaal leren
Die vingerafdruk van een gas is eigenlijk nog te complex om zinnige analyses op uit te voeren. “We comprimeren die zevenduizend getallen tot twintig à dertig getallen door er alle ruis uit te halen en alleen die informatie te gebruiken die we voor onze toepassing nodig hebben. Dat is nog altijd voldoende voor een unieke vingerafdruk en eenvoudiger te analyseren”, legt Henny Oord uit.
Op die vingerafdruk van maximaal 30 getallen kun je dan technieken voor machinaal leren toepassen, een geavanceerde vorm van patroonherkenning. “Je meet dan met de sensor allerlei samples van bijvoorbeeld koffie en van andere geurstoffen”, legt Jan-Willem Gerritsen uit. “Die samples verdeel je dan in twee groepen: de trainingsgroep en de testgroep. In de trainingsgroep ken je aan elk sample een label toe of het om koffie gaat of niet. Daarop train je een neuraal netwerk. Als de training succesvol is, kun je daarna het netwerk toepassen op samples uit de testgroep en zal het in staat zijn om te bepalen of het om koffie gaat of niet.”
In zekere zin doet zo’n neuraal netwerk hetzelfde als wij in onze hersenen doen: door als kind continu de associatie tussen koffie en zijn karakteristieke geur te maken, leren onze hersenen het patroon te herkennen in de signalen van onze geurreceptoren dat bij koffie hoort. “Je kunt het ook vergelijken met het trainen van een drugshond”, zegt Oord. “Die hond weet ook niet exact welke stoffen er in de drugs zitten, maar heeft door zijn training geleerd drugs van onschadelijke stoffen te onderscheiden.”
Medische toepassingen
Het spreekt voor zich dat een elektronische neus in allerlei omstandigheden interessant is en veel nuttiger stoffen dan koffie kan ruiken. The eNose Company is dan ook al in heel wat sectoren actief geweest. “Zo hebben we met politiediensten samengewerkt om hennep te ruiken”, zegt Gerritsen. “Maar het probleem met die toepassingen was dat je een elektronische neus het liefst in zo stabiel mogelijke omstandigheden traint. Dat is moeilijk buiten: de temperatuur en luchtvochtigheid variëren en als er juist een bromfiets voorbijrijdt, vervuilt die ook de meting van je sensor.”
Daarom stapte The eNose Company over naar medische toepassingen voor screening op ziektes in de adem van personen: “In onze adem hebben we vrij stabiele omstandigheden voor sensoren: een temperatuur van 37 graden Celsius en een relatieve vochtigheid van 100 procent. Daardoor kunnen we deze toepassingen met meer precisie trainen”, aldus Gerritsen.
De training van een elektronische neus bestaat er dan in om ademprofielen te nemen van mensen die een gegeven ziektebeeld hebben en van mensen die het ziektebeeld niet hebben. Met die ademprofielen train je dan een neuraal netwerk. Als dat is gebeurd, kun je een onbekend ademprofiel door het netwerk laten classificeren.
 |
|
|
Aeonose van The eNose Company kan een ademprofiel |
Ruiken of iemand ziek is
Ruiken of iemand ziek is, is niet zo vergezocht: Hippocrates, de grondlegger van de westerse geneeskunde, zei rond 400 voor Christus al dat een arts aan de adem van zijn patiënt moest ruiken. Zo zou de adem van een diabeticus naar rotte appelen ruiken, van iemand met nierfalen naar urine en van iemand met een longabces naar een riool. En we hebben allemaal al wel eens ervaren dat de adem van iemand die veel knoflook heeft gegeten of alcohol heeft gedronken, een typische geur heeft.
Honden, bekend om hun ontzettend goede reukzin (10.000 tot 100.000 keer zo goed als mensen), komen hier weer als voorbeeld tevoorschijn. In 2006 bleek uit een studie van de Pine Street Foundation (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16484712/), een Californische organisatie voor kankeronderzoek, dat honden na enkele weken trainen kunnen onderscheiden of een persoon longkanker of borstkanker heeft of gezond is, alleen maar door de adem van de persoon te ruiken. Al decennia ervoor waren er anekdotische aanwijzingen dat honden kanker konden ruiken, maar de studie van de Pine Street Foundation was de eerste rigoureuze studie die dat hard maakte.
Kankercellen scheiden immers andere metabolische restproducten af dan gezonde cellen. Voor ons zijn die verschillen niet te onderscheiden, maar voor een hond wel, zelfs nog maar in vroege stadia van de ziekte. Een elektronische neus kan op dezelfde manier getraind worden om die verschillende ademprofielen te onderscheiden.
Vijf minuten ademen
Het apparaat dat The eNose Company heeft ontwikkeld, de Aeonose, werkt heel wat comfortabeler en zeker minder invasief voor de patiënt dan andere diagnosemiddelen. Je hoeft slechts vijf minuten in een apparaatje te ademen. “Dat geeft weinig weerstand”, zegt Jan-Willem Gerritsen. “Je kunt gewoon rustig ademen zonder echte belasting. Het is wat te vergelijken met ademen met een ademautomaat van een duikfles.”
De arts uploadt het ademprofiel dat de Aeonose heeft gemaakt van de patiënt via zijn iPhone of iPad naar een rekencentrum, waar in enkele seconden de analyse gebeurt. Het resultaat is dan onmiddellijk beschikbaar. “Een kwartier nadat de arts begonnen is met zijn patiënt, is hij klaar”, zegt Gerritsen.
 |
|
Vijf minuten rustig ademen in de elektronische neus van |
Tienduizenden ademprofielen
The eNose Company heeft wereldwijd al 35.000 ademprofielen verzameld en aan tachtig studies deelgenomen met zijn apparaat Aeonose. Het gaat veel om kankers: darmkanker, longkanker, schildklierkanker, borstkanker, hoofdhalskanker en prostaatkanker, maar ook om op longaandoeningen zoals tuberculose (tbc) en longembolie te screenen. In totaal zijn er al 85 publicaties en conferentiebijdragen gebeurd met de Aeonose.
Zo is er vorig jaar een pilotstudie in ziekenhuizen in Enschede en Uden gedaan om te onderzoeken of de Aeonose in staat is om darmkanker te detecteren bij deelnemers aan het bevolkingsonderzoek die positief testten. De resultaten, die in een medisch vaktijdschrift verschenen, zijn veelbelovend. Ondertussen is The eNose Company ademprofielen van drieduizend patiënten aan het analyseren. Daarna zal het Radboud Medisch Centrum een studie coördineren om te bewijzen dat het algoritme goed werkt.
Betrouwbaarheid
Hoe betrouwbaar is een elektronische neus om ziektes te herkennen? “Je kunt daar geen algemene uitspraak over doen”, zegt Henny Oord, “het hangt van de indicatie af. Een ademprofiel moet je altijd testen tegen een gouden standaard. Maar geen enkele test is honderd procent betrouwbaar. Zo heb je om prostaatkanker op te sporen de PSA-test: die bepaalt het gehalte van het prostaatspecifiek antigen (PSA) in je bloed. Maar de betrouwbaarheid daarvan is veel minder dan honderd procent. Wil je nu met de elektronische neus op prostaatkanker screenen door het neurale netwerk te trainen op ademprofielen van mensen waarvan je de uitslag van de PSA-test kent, dan zal dat netwerk nooit een hoge betrouwbaarheid halen.”
En dan zijn er ook de ziektes waarvoor je te weinig bevestigde zieken hebt. COVID-19 is zo’n geval, zegt Oord: “Momenteel (midden juli, red.) ligt het aantal coronabesmettingen te laag om voldoende positieve ademprofielen voor de training te verkrijgen. We hebben in een pilotstudie al aangetoond dat de Aeonose COVID-19 in de adem kan herkennen, maar pas als er een nieuwe piek van besmettingen optreedt, kunnen we een studie uitvoeren om dat te valideren.”
Indicatie, geen diagnose
Zelfs voor ziektes waarvoor de elektronische neus wel een betrouwbare test vormt, is het belangrijk dat je het apparaat als een screeningsapparaat beschouwt, zoals een ECG of thermometer, zegt Jan-Willem Gerritsen: “De elektronische neus geeft geen diagnose, zoals: ‘je hebt keelkanker’, maar een indicatie. Het is aan de arts om die indicatie samen met andere indicaties te interpreteren voor het bepalen van zijn diagnose.”
Gerritsen ziet vooral heil in de elektronische neus om overdiagnostiek tegen te gaan: “Om op darmkanker te testen, krijgen mensen momenteel een potje opgestuurd, waar ze hun ontlasting in moeten doen. Als daar bloed in wordt gevonden, dienen ze een colonoscopie te ondergaan. Maar in slechts een klein percentage van die onderzoeken blijkt dat er sprake is van darmkanker. Als je dus eerst een screening met de elektronische neus doet, kun je een groot aantal onterechte colonoscopieën voorkomen.”
